Efecto abscopal inducido por histotripsia en tumores hepáticos: Caso Clínico

Efecto abscopal inducido por histotripsia en tumores hepáticos: Caso Clínico

Caso proporcionado por:
Joan Vidal-Jove
Oncología Intervencionista y Quirúrgica
Comprehensive Tumor Center Barcelona, ​​Institut Khuab
jvidal@khuab.com
https://www.khuab.com

El paciente

Un hombre de 67 años con cáncer de colon en estadio IV fue intervenido de cáncer de colon en noviembre de 2013. Durante la operación, se observó que tenía metástasis hepáticas. Después de recuperarse de su cirugía de colon, el paciente comenzó con quimioterapia. En 2014 y 2015, se sometió a dos cirugías abiertas por separado para eliminar las masas hepáticas y se continuó con la quimioterapia. De 2015 a 2018, su cáncer estuvo en remisión y se mantuvo con quimioterapia adyuvante. En mayo de 2018, durante el seguimiento de rutina, se observó que el paciente tenía una progresión marcada de sus tumores hepáticos además de nuevas masas pulmonares. Debido a estos hallazgos, comenzó con un régimen de quimioterapia diferente más un medicamento de inmunoterapia. En julio de 2018, tres de las masas hepáticas del paciente fueron tratadas con ablación térmica mediante Ultrasonidos Focalizados guiados por ecografía (USgFUS). Tuvo una respuesta parcial a este tratamiento, pero, desafortunadamente, su enfermedad continuó progresando y se mantuvo en el régimen de quimioterapia + inmunoterapia.

En abril de 2019, una resonancia magnética del abdomen del paciente reveló innumerables masas hepáticas que habían aumentado en número y tamaño desde su última evaluación (Figura 1). El paciente se evaluó por el Comité Clínico de Comprehensive Tumor Center Barcelona, Institut Khuab​​y se aprobó su inclusión en el estudio THERESA. El estudio THERESA es el primer ensayo clínico en humanos patrocinado por Histosonics Inc. para establecer la seguridad y la eficacia de su dispositivo de histotripsia para tratar tumores hepáticos. El paciente no fue considerado candidato para otras terapias quirúrgicas o locorregionales.

El 13 de mayo de 2019, el paciente se sometió a una ablación mediada por histotripsia de una lesión de 1,2 cm x 1 cm en su hígado. No ocurrieron acontecimientos adversos durante o después del procedimiento, incluido ningún dolor. En las semanas posteriores al procedimiento, las pruebas de laboratorio revelaron una disminución significativa en el valor del marcador tumoral CEA y el paciente continuó sintiéndose bien sin dolor. Los exámenes de resonancia magnética de seguimiento a las 1, 4 y 8 semanas mostraron una disminución en el tamaño de la lesión tratada, así como una disminución en el tamaño de muchas otras lesiones no tratadas directamente en todo el hígado (Figura 2). La evaluación de marcadores inmunológicos (CD3, CD4, CD8, IL6, Complemento) determinó cambios en estos parámetros.

Siguiendo los consejos del equipo oncológico del paciente, se inició un nuevo régimen de quimioterapia 5 semanas después del procedimiento de ablación. Después de esto, tanto los niveles de marcadores tumorales como el tamaño de las lesiones hepáticas continuaron disminuyendo.

En diciembre de 2019, hubo una progresión de las metástasis hepáticas y la aparición de un nuevo tumor en el colon. Todavía se están explorando nuevas opciones de tratamiento y ensayos clínicos. En la actualidad, 1 año después de su tratamiento con histotripsia y evidencia de un efecto abscopal, el paciente tiene una progresión lenta de su enfermedad y todavía está activo y motivado por continuar sus tratamientos.

Ultrasonidos Focalizados para tumores abdominales

La resección quirúrgica es el tratamiento de primera elección para el cáncer de hígado primario y metastásico. Sin embargo, la extirpación quirúrgica con intención curativa solo es factible para una minoría de pacientes con metástasis hepáticas (10-25%) ya que solo una pequeña proporción de pacientes tiene tumores que son completamente resecables en su presentación 1. A pesar de la ventaja de supervivencia de la resección hepática en las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, la recaída es común después de la resección curativa 2. Además, la cirugía es un procedimiento invasivo asociado con altas tasas de morbilidad y mortalidad 3.

Las técnicas de ablación son alternativas prometedoras para aquellos pacientes que no son elegibles para la resección quirúrgica o que han progresado en otras terapias. Los métodos de ablación actuales incluyen métodos de ablación no térmica como la inyección percutánea de etanol (PEI) y la electroporación irreversible (IRE) y modalidades térmicas como la ablación por radiofrecuencia (RFA), la ablación por microondas (MWA) y el Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) 4 .

A pesar de la eficacia de algunas de estas modalidades de ablación térmica local, existen limitaciones significativas debido a su modo de acción (destrucción del tejido térmico). La ablación térmica es inconsistente en los tejidos con patrones de disipación de calor no uniformes, lo cual es común en los tumores hepáticos 5. A menudo da como resultado una necrosis tumoral incompleta en el tejido que se encuentra cerca de los vasos principales 6, 7. En consecuencia, la forma y el tamaño de la zona de ablación pueden ser impredecibles y la eficacia de la ablación térmica puede estar restringida 8. Además, los métodos de ablación térmica a menudo no son adecuados para tratar tumores de más de 3 cm debido al tiempo de tratamiento excesivo y los tamaños de la sonda de ultrasonido 9-11. La mayoría de las complicaciones asociadas con RFA y MWA son consecuencias relacionadas con la lesión térmica 12. Otra limitación de estos métodos es la falta de seguimiento de las imágenes durante el tratamiento. Por lo tanto, TAC o RM evalúan el efecto del tratamiento de ablación después de la aplicación del tratamiento térmico, mientras que ninguna imagen en tiempo real proporciona monitorización durante el tratamiento 13.

El ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) es un método de ablación térmica no invasivo, guiado por imagen. A diferencia de las modalidades térmicas percutáneas, HIFU es completamente extracorpóreo y carece de los riesgos de sangrado y siembra tumoral con la punción directa de los tumores. HIFU puede mejorar otras modalidades de ablación térmica debido a su no invasividad, seguimiento en tiempo real y la capacidad de escanear la zona focal en un gran volumen 13. Al igual que con los otros métodos de base térmica, está limitado por el efecto de disipación de calor, lo que resulta en una eficacia reducida en la ablación del tejido cerca de los vasos principales y por un tiempo de tratamiento prolongado para volúmenes hepáticos más grandes 13. Otro desafío importante en el tratamiento no invasivo de los tumores hepáticos con HIFU es la obstrucción de las costillas, que puede provocar puntos calientes secundarios cerca de la zona focal principal del tratamiento, lo que induce la pérdida de precisión terapéutica y daño colateral 14. Además, debido al alto coeficiente de absorción de ultrasonido en la interfaz hueso-tejido, el sobrecalentamiento de las costillas y el tejido circundante a menudo da como resultado daños no deseados en el tejido. Se han notificado quemaduras en la piel y edema subcostal con casos de ablación con HIFU 15, 16.

Por lo tanto, desarrollar nuevas estrategias en las que se pueda extirpar un tumor hepático de forma no invasiva y evitar el daño colateral relacionado con la temperatura y su ineficacia sería un avance clínico importante. Para abordar esta necesidad clínica insatisfecha, el tratamiento guiado por ultrasonido basado en cavitación (histotripsia) es una opción prometedora para destruir tumores hepáticos y superar las limitaciones de las modalidades de ablación disponibles actualmente.

La histotripsia es una tecnología de tratamiento que destruye mecánicamente el tejido objetivo a través de la focalización precisa de la cavitación acústica 17-19. El sistema de ablación es un dispositivo guiado por imágenes diseñado para administrar histotripsia no invasiva y no térmica para el tratamiento local que tiene el potencial de superar muchas limitaciones de otras opciones de tratamiento focal de tumores hepáticos.

El Grupo de Histotripsia en el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Michigan inventó y fue pionero en el desarrollo de la histotripsia por ultrasonido focalizado hace más de doce (12) años. Comenzando con su primer trabajo con el uso de microburbujas para causar daño tisular, este grupo desarrolló la histotripsia en una herramienta altamente controlada y predecible para eliminar el tejido no deseado con precisión microscópica. En 2010, HistoSonics, Inc. suscribió una licencia exclusiva mundial con la Universidad de Michigan para obtener derechos exclusivos sobre todo el portafolio de patentes de histotripsia y solicitudes de patentes.

Características favorables del método de tratamiento de histotripsia:

  • No es necesario insertar sondas ni electrodos de aguja.
  • Realimentación de imágenes por ultrasonido para la planificación preoperatoria y la visualización en tiempo real del tumor objetivo y la destrucción de tejido guiada por imagen
  • Previene daños a estructuras adyacentes.
  • Supera la obstrucción costal
  • Segmentación precisa
  • Cicatrices mínimas

Un beneficio potencial adicional de la histotripsia puede ser la ablación inmunogénica 20, si se puede usar para estimular respuestas inmunes específicas frente al tumor capaces de aumentar el impacto de la inmunoterapia inhibitoria aplicada recientemente. Las características de esta ablación basada en la cavitación probablemente permitan que las citocinas y los metabolitos, no destruidos en el microambiente tumoral, se vuelvan altamente inmunogénicos y contribuyan al efecto abscopal, donde la contracción de los tumores no tratados ocurre secundaria a una respuesta inmune.

El efecto abscopal se describió por primera vez en pacientes que estaban recibiendo radioterapia y se observó que tenían una regresión de tumores que se encontraban en una zona no irradiada. Describe la capacidad de la radiación localizada para iniciar una respuesta antitumoral que mata las células cancerosas distantes del objetivo primario. Similar a la radiación, se ha demostrado que el ultrasonido focalizado produce un efecto abscopal en los cánceres en estudios preclínicos y en humanos. Cuando se combina con inmunoterapia, el efecto abscopal podría producir una respuesta duradera al tratamiento para controlar o erradicar el cáncer metastásico.

Conclusión y objetivos futuros

Este caso clínico muestra evidencia clara de una relación inmunológica entre la ablación por histotripsia y el efecto abscopal. Un paciente con enfermedad metastásica progresiva y extensa con un pronóstico de supervivencia general corto tuvo una reducción notable de las metástasis no tratadas directamente y todavía está vivo y considerando nuevas opciones de ensayos clínicos un año después del procedimiento de histotripsia.

Además, este caso destaca las diferencias entre dos modalidades de ultrasonido focalizado. El HIFU térmico guiado por ecografia se realizó previamente y obtuvo una ablación de volumen sustancial pero sin efectos inmunes. La histotripsia, con menos ablación de volumen, generó un efecto abscopal notable y estos datos influirán en los proyectos de investigación futuros.

La histotripsia es una tecnología disruptiva. Las características no térmicas y no invasivas de la histotripsia ofrecen a los pacientes el potencial de un tratamiento tumoral con menos complicaciones clínicas y acontecimientos adversos que los métodos de ablación y los procedimientos quirúrgicos disponibles actualmente. La seguridad de la histotripsia se ha demostrado mediante pruebas rigurosas que incluyen estudios preclínicos agudos y crónicos. Los próximos ensayos clínicos tienen los objetivos de evaluar el rendimiento técnico, incluido el éxito técnico agudo, mientras se recopilan datos relacionados con la seguridad. Además, otros ensayos clínicos deberían continuar explorando en detalle los efectos inmunes mediados por histotripsia.

El estudio THERESA utilizó un dispositivo de investigación de histotripsia que aún no está disponible comercialmente. El estudio THERESA está actualmente en curso; por lo tanto, los datos no se consideran finales.

REFERENCIAS

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Figura 1: RM del tumor hepático (flecha naranja), con numerosas metástasis hepáticas (flechas amarillas).

Figura 1: RM del tumor hepático (flecha naranja), con numerosas metástasis hepáticas (flechas amarillas).

 

Figura 2: Imágenes de RM del hígado en varias etapas antes y después del tratamiento con histotripsia. A Una semana antes de la histotripsia. Se observan numerosas masas hepáticas. B Un día después de la histotripsia. C Una semana después de la histotripsia. D Ocho semanas después de la histotripsia. Hay una marcada contracción de muchas de las lesions hepaticas fuera de la masa tratada (flechas amarillas, verdes y azules).

Figura 2: Imágenes de RM del hígado en varias etapas antes y después del tratamiento con histotripsia. A Una semana antes de la histotripsia. Se observan numerosas masas hepáticas. B Un día después de la histotripsia. C Una semana después de la histotripsia. D Ocho semanas después de la histotripsia. Hay una marcada contracción de muchas de las lesions hepaticas fuera de la masa tratada (flechas amarillas, verdes y azules).